Bijeenkomst Contactgroep Polyposis

Soestduinen, 5 november, 2004
Samenvatting voordracht door Hans Vasen, medisch directeur Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (Stoet) en internist, Afdeling Maag, Darm en Leverziekten, Leids Universitair Medisch Centrum

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP): nieuwe ontwikkelingen.

De meest bekende erfelijke vormen van darmkanker zijn polyposis (FAP) en erfelijk non-polyposis darmkanker (HNPCC, Lynch syndroom). In het begin van de Negentiger jaren is het gendefect (in het APC gen) ontdekt dat verantwoordelijk is voor polyposis. Een APC-gendefect kan worden vastgesteld bij 70-80% van de families met polyposis. Recent is een tweede gen (MYH) ontdekt dat bij uitval verantwoordelijk is voor het ontstaan van polyposis. Meestal ontwikkelen patiënten met dit ziektebeeld een kleiner aantal poliepen (minder dan 100). In deze voordracht wordt een overzicht gegeven van de huidige behandeling van FAP. Ook wordt kort ingegaan op de kenmerken en behandeling van polyposis veroorzaakt door een defect van MYH.

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP)

FAP wordt gekenmerkt door ontwikkeling van poliepen, niet alleen in de dikkedarm, maar ook in maag en twaalfvingerige darm. Bij FAP kunnen ook afwijkingen in andere organen worden gevonden. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen goedaardige en kwaadaardige afwijkingen. Voorbeelden van goedaardige afwijkingen zijn huidcysten, kleine botgezwellen (osteomen) en vlekjes in het oognetvlies. Alle genoemde afwijkingen geven meestal geen aanleiding tot klachten. Voorbeelden van kwaadaardige tumoren die bij FAP gezien worden zijn schildklierkanker en hersentumoren. Gelukkig zijn deze tumoren zeldzaam.
Een microscopisch goedaardige, maar in gedrag soms kwaadaardig tumor is een zogenaamde desmoidtumor; deze tumor is veelal in de buik gelokaliseerd en wordt bij ongeveer 10% van de patiënten gevonden. De behandeling bestaat meestal uit medicijnen, bijvoorbeeld sulindac en tamoxifen.
Wat het beloop van FAP betreft, de dikkedarm poliepen ontstaan meestal tussen 10- en 20-jarige leeftijd. De twaalfvingerige darm poliepen ontstaan meestal op hogere leeftijd (>25-30 jaar). Om polyposis in een vroeg stadium te ontdekken wordt periodiek onderzoek van de dikke darm geadviseerd vanaf 10-12 jarige leeftijd en van de maag/twaalfvingerige darm vanaf 25-30 jarige leeftijd.

Behandeling polyposis van de dikke darm

Operatieve behandeling
De enige effectieve behandeling van dikkedarm polyposis is een operatie. De twee belangrijkste typen operaties zijn: (A) verwijdering van alleen de dikke darm waarna een verbinding wordt gemaakt tussen dunne darm en endeldarm (colectomie en een ileorectale anastomose) en (B) verwijdering van de dikkedarm en endeldarm met een verbinding tussen dunne darm en anus (proctocolectomie en ileoanale anastomose). Vele onderzoeken (o.a. door de STOET) zijn gedaan om de effectiviteit, complicaties en gevolgen voor de darmfunctie van beide operaties te vergelijken.
De "beperkte" operatie (A) heeft als voordeel dat er na de operatie minder complicaties optreden en dat de darmfunctie in het algemeen beter is (bijvoorbeeld minder vaak ontlasting per dag). Nadeel van de operatie is dat in het achtergebleven deel van de darm, de endeldarm, vaak weer poliepen ontstaan in verband waarmee frequente controles (rectoscopie 1x per 3-6 maanden) en soms poliepectomie (= verwijdering van poliep) nodig zijn. Bij ongeveer 50% van de patiënten blijkt op den duur dat vanwege de steeds terugkerende poliepen een tweede operatie nodig is waarbij de endeldarm wordt verwijderd.
Zoals bovengenoemd is de darmfunctie na de tweede operatie (B) wat minder in vergelijking met operatie (A). Toch blijkt uit grootschalig onderzoek in Nederland dat de kwaliteit van leven na deze operatie niet verschilt van die na operatie (A). Het belangrijkste voordeel van deze operatie is dat er geen tweede operatie meer nodig is. Tot voor kort werd ook als voordeel van operatie (B) gezien dat er door verwijderen van de endeldarm geen risico meer was op ontwikkeling van poliepen en dat verdere darmonderzoeken niet meer nodig waren. Helaas is de laatste jaren gebleken dat ook in het laatste deel van de dunne darm, de zogenaamde pouch (de pouch = het deel van de dunne darm waar een reservoir van gemaakt wordt) poliepen zich kunnen ontwikkelen. Daarom is jaarlijkse controles ook na deze operatie (B) noodzakelijk.
Wanneer er in de endeldarm veel poliepen aanwezig zijn is de keuze tussen de twee operaties makkelijk; de enig effectieve operatie is de ingreep waarbij de endeldarm wordt verwijderd (operatie B). Wanneer in de endeldarm geen of slechts enkele poliepen aanwezig zijn is het moeilijker een keuze te maken. Onder artsen is er ook geen overeenstemming over de beste operatie. Persoonlijk gaat mijn voorkeur uit naar operatie (A) wanneer er geen of slechts enkele poliepen in de endeldarm zijn en wanneer de ziekte bij andere leden van de familie een mild beloop heeft. Een dergelijk mild beloop van de ziekte uit zich bijvoorbeeld door ontwikkeling van kleinere aantallen poliepen en ontstaan van de ziekte op hogere leeftijd. Ook wordt in sommige families specifieke veranderingen (mutaties) in het APC-gen gevonden waarvan men weet dat deze geassocieerd zijn met een mild beloop. Eén van de redenen om in deze situatie voor de minst ingrijpende operatie te kiezen is het feit dat patiënten waar het hier omgaat veelal op een leeftijd zijn (circa 20) waarop zij met belangrijke levenszaken bezig zijn (opbouwen carrière en relatie).
Bij het maken van een keuze is het erg belangrijk om samen met de behandelend arts de voor- en nadelen van beide operaties uitgebreid te bespreken. Wanneer uiteindelijk voor operatie (B) gekozen wordt, kan ook de ervaring van de betreffende chirurg aan de orde komen omdat dit een wat ingewikkelder type operatie is.

Behandeling met medicijnen

De tweede vorm van behandeling is behandeling met ontstekingsremmende medicijnen. Deze medicijnen (bijvoorbeeld sulindac). worden vaak voorgeschreven bij gewrichtsklachten Verschillende studies hebben aangetoond dat sulindac de ontwikkeling van poliepen remt. Recent onderzoek heeft aangetoond dat behandeling (6 maanden) met een nieuwe ontstekingsremmer (celecoxib) het aantal poliepen met 30% deed verminderen. Het voordeel van dit laatste medicament boven sulindac is dat het minder vaak maag/darm klachten geeft. Een probleem is echter dat bij nieuwe medicijnen niet bekend is in hoeverre er bijwerkingen zijn bij langdurig gebruik. Dit is belangrijk omdat de behandeling van patiënten met FAP met deze medicijnen in principe levenslang is. In dit verband is belangrijk te vermelden dat een aan celecoxib verwant medicament (vioxx) recent uit de handel is gehaald omdat bij langdurig gebruik er sprake was van een verhoogd risico op hartklachten.
Al met al kunnen we concluderen dat behandeling van polyposis in de darm met deze medicijnen een operatie misschien kan uitstellen maar dat uiteindelijk een operatie altijd nodig zal blijven. Daarnaast is meer onderzoek nodig naar het optreden van bijwerkingen bij langdurig gebruik.

Behandeling van polyposis van de twaalfvingerige darm

Poliepen (adenomen) in de twaalfvingerige darm kunnen bij 60-90% van patiënten met polyposis worden gevonden. Gelukkig worden deze poliepen in vergelijking met de dikkedarm poliepen minder vaak kwaadaardig hetgeen blijkt uit het feit dat kanker van de twaalfvingerige darm maar bij 4-5% van de patiënten wordt gevonden. Om de ernst van de polyposis in de twaalfvingerige darm te kunnen vaststellen wordt een bepaalde classificatie gebruikt genoemd naar de dokter die dit systeem voorgesteld heeft: de Spigelman classificatie. Op grond van het aantal poliepen, de maximale grootte, en de uitslag van het microscopische onderzoek wordt de polyposis ingedeeld in stadia I t/m IV van toenemende ernst. In het algemeen is er bij stadium III en IV een indicatie voor behandeling. Een dergelijk stadium wordt bij circa 15% van de patiënten gevonden meestal op een wat hogere leeftijd (40-60 jr).
Bij de behandeling kunnen drie opties worden onderscheiden: (1) endoscopische, (2) operatieve en (3) medicamenteuze behandeling. Voorbeelden van endoscopische behandeling is verwijderen van poliepen met een snaar. Deze behandelingsmogelijkheid is moeilijk omdat het vaak om een groot aantal poliepen gaat en omdat de poliepen vaak geen steel hebben en daardoor moeilijker te verwijderen zijn. Voorbeelden van operatieve behandelingsvormen zijn: (A) chirurgische verwijdering van poliepen: d.w.z. tijdens een operatie wordt de twaalfvingerige darm geopend en de poliepen verwijderd, en (B) een zogenaamde Whipple operatie; dit is een grote operatie waarbij zowel de twaalfvingerige darm als een deel van de alvleesklier wordt verwijderd. Uit een recent door Dr de Vos tot Nederveen Cappel uitgevoerd onderzoek blijkt dat na de eerste operatie (A) in loop van de tijd vaak weer poliepen ontstaan, terwijl na een Whipple operatie (B) deze kans veel kleiner is.
Net zoals ten aanzien van de behandeling van dikkedarm polyposis, bestaat ten aanzien van behandeling van polyposis van de twaalfvingerige darm geen overeenstemming onder artsen. Wel is iedereen er over eens dat de meest afdoende therapie een Whipple operatie is. Persoonlijk gaat mijn voorkeur uit naar operatie type (A) bij jonge patiënten (<35- 40 jaar) met een ernstige polyposis van de twaalfvingerige darm en operatie B bij oudere patiënten. Een recent toegepaste nieuwe variant van deze operatie is een operatie waarbij alleen de twaalfvingerige darm verwijderd wordt zonder meenemen van de alvleesklier. Ook in Nederland zijn al een aantal van deze operaties verricht met goed resultaat.
Zoals altijd is bij de keuze van behandeling het van groot belang om je uitgebreid te laten voorlichten over de verschillende mogelijkheden en de effectiviteit/bijwerkingen van de ingrepen.
De derde mogelijkheid van therapie is behandeling met celocoxib. Onderzoek heeft aangetoond dat behandeling met celecoxib (800 mg per dag) net zo als bij de behandeling van dikkedarm poliepen leidt tot een vermindering van 30% van de poliepen. Ook hier geldt weer dat de effectiviteit en veiligheid op langere termijn onbekend zijn.

MYH-polyposis (MYH-geassocieerde polyposis = MAP)

Polyposis veroorzaakt door een defect in het MYH-gen is een erfelijke vorm van polyposis welke in tegenstelling tot FAP niet autosomaal dominant maar autosomaal recessief overerft. Als gevolg hiervan treedt bij MAP de ziekte slechts in één generatie op.
Genen zijn altijd in tweevoud aanwezig, op de chromosoom afkomstig van vader en op de chromosoom afkomstig van moeder. Bij recessieve aandoeningen moeten beide genen zijn uitgeschakeld om tot uiting te komen. Bij MAP is er een verhoogd risico op de ontwikkeling van poliepen en dikkedarmkanker. Meestal is het aantal poliepen dat bij MAP gevonden wordt kleiner dan bij FAP. Uit onderzoek blijkt dat bij patiënten met multipele poliepen (tussen 15 en 100) een dubbele mutatie in MYH bij 30% kan worden gevonden. Bij onderzoek van polyposis families waarin geen APC-mutatie kon worden vastgesteld, werd in 8% MYH-mutaties gevonden.

Het darmonderzoek dat wordt geadviseerd voor patiënten met een dubbele MYH-mutatie is colonoscopie 1x per 2-3 jaar vanaf 25-30-jarige leeftijd. Omdat ook afwijkingen in de maag kunnen worden gevonden, is regelmatig maagonderzoek (bijvoorbeeld vanaf 30-jarige leeftijd) ook geïndiceerd.
De behandeling hangt af van het aantal poliepen. Bij een klein aantal kan vaak volstaan worden met verwijdering tijdens scopie. Bij een groter aantal is operatieve verwijdering van het colon nodig.